CEL
Celem projektu PB004 jest opracowanie leku przeciwnowotworowego opartego o przeciwciało anty-ROR1, o istotnie poprawionych właściwościach terapeutycznych w stosunku do Zilovertamabu, przeciwciała anty-ROR1, które osiągnęło etap III fazy rozwoju klinicznego.
ROR1 jest cząsteczką powierzchniową ulegającą ekspresji w wielu rodzajach nowotworów, zaangażowaną w przeżywalność, proliferację i migrację komórek nowotworowych, jednocześnie nieobecną w większości zdrowych tkanek, co czyni ROR1 doskonałym celem terapeutycznym. W ramach projektu PB004 opracowane zostało przeciwciało anty-ROR1, które wiąże się ze specyficznym epitopem cząsteczki ROR1 i charakteryzuje się zwiększonym powinowactwem do receptora CD16, obecnego na komórkach NK (ang. natural killer, NK). Dzięki temu indukuje śmierć komórek nowotworowych poprzez aktywację komórek NK i indukcję tzw. cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ang. antibody-dependent cell cytotoxicity, ADCC). Opracowane przeciwciało ma ogromny potencjał w leczeniu pacjentów z nowotworami wykazującymi ekspresję ROR1, zwłaszcza chłoniakami i białaczkami, takimi jak chłoniak z komórek płaszcza (ang. mantle cell lymphoma, MCL) i przewlekła białaczka limfocytowa (ang. chronic lymphocyte leukemia, CLL).
Projekt pierwotnie dofinansowany w ramach działania POIR został podzielony na dwie, merytorycznie odrębne fazy [FAZA I oraz FAZA II].
W II fazie projektu Spółka koncentruje się na przeprowadzeniu badania fazy 0 z udziałem pacjentów z nowotworem. Badanie fazy 0 u pacjentów z guzami litymi pozwoli zweryfikować mechanizm działania PBA-0405 w złożonym mikrośrodowisku ludzkiego nowotworu. Planowane badanie obejmie pacjentów z rakiem głowy i szyi, mięsakiem tkanek miękkich i potrójnie ujemnym rakiem piersi, a w celu zbadania różnych oznak aktywności PBA-0405 u pacjentów z nowotworem wykorzystany zostanie panel biomarkerów. Punktem końcowym fazy II projektu jest wykazanie skuteczności rozwijanego leku w ludzkim guzie w badaniu klinicznym fazy 0.
Przedmiotem objętego dofinansowaniem fazy II projektu są prace B+R w obszarze innowacyjnych rozwiązań medycznych oraz wdrożenie innowacji. W fazie II projektu między innymi zostaną przeprowadzone badania oceniające bezpieczeństwo cząsteczki wiodącej z użyciem testów weryfikujących wiązanie niespecyficznych targetów (ang. off targets) oraz immunogenności.
POSTĘPY PROJEKTU
W pierwszym kwartale 2025 działania w projekcie koncentrowały się na zakończeniu badania klinicznego fazy o cząsteczki PBA-0405. Ostatni, ósmy pacjent, został zrekrutowany w lutym 2025, a wyniki przedstawiono na początku marca. Równocześnie trwały wymagane badania stabilności produktu leczniczego do badań klinicznych realizowane przez Wuxi Biologics. Badania w ostatnim zaplanowanym punkcie czasowym (M18) wykazały, że PB-0405 jest stabilny i zachowuje aktywność na przestrzeni 18 miesięcy.
Łącznie, spośród 8 pacjentów włączonych do badania, efekt farmakodynamiczny w miejscach wstrzyknięcia PBA-0405 oraz kontroli był możliwy do analizy w 86 skrawkach tkanki nowotworowej pochodzących od 5 pacjentów. Wyniki badania fazy 0 pozwoliły na wyciągnięcie następujących wniosków:
1) ROR-1 był obecny we wszystkich badanych guzach, co jest krytycznym warunkiem dla aktywności PBA-0405, choć poziom ekspresji był zróżnicowany.
2) Komórki NK i makrofagi, komórki immunologiczne indukujące cytotoksyczność zależną od przeciwciał (ADCC oraz ADCP), są obecne we wszystkich badanych skrawkach guza, co jest warunkiem bezwzględnie koniecznym dla aktywności PBA-0405.
3) PBA-0405 indukuje zabijanie komórek nowotworowych. Wzrost poziomu biomarkera wskazującego na zabijanie komórek (CC3, aktywowana kaspaza 3) zaobserwowano u 4 z 5 pacjentów. Poziom biomarkera CC3 koreluje z indukowaną przez PBA-0405 aktywacją układu odpornościowego, obserwowaną przez wzrost ekspresji genu odpowiedzi na interferony, ISG-15 u tych samych pacjentów.
Tym samym, osiągnięte zostały pierwszorzędowe cele końcowe badania – potwierdzono, że PBA-0405 prowadzi do zabijania komórek nowotworowych w sposób zależny od ROR1, przy udziale mechanizmów immunologicznych. Podczas badań nie zgłoszono żadnych oczywistych działań niepożądanych związanych z podaniem PBA-0405. Uzyskanie pozytywnej odpowiedzi, tj. zgodnej z oczekiwaniami i potwierdzającej zamierzony mechanizm działania PBA-0405 u 4 z 5 pacjentów (80%) jest wynikiem bardzo obiecującym, który pozwala z optymizmem planować dalsze fazy rozwoju klinicznego. Obecnie oczekujemy na ostateczną wersję raportu z badania biomarkerów oraz raport końcowy z badania. Wraz z jego zatwierdzeniem badanie fazy 0 zostanie formalnie zakończone.
INFORMACJE O PROJEKCIE
FAZA I
Tytuł: Opracowanie bispecyficznego fragmentu przeciwciała do symultanicznego zwalczania nowotworu i rekrutacji komórek układu immunologicznego (BIKE)
Program: Program Operacyjny Inteligentny Rozwój 2014-2020
Wartość: PLN 40 417 125,00
Wkład Funduszy Europejskich: PLN 29 869 080,00
Start: 1 lipca 2019
Koniec: 31 grudnia 2023
FAZA II
Tytuł: Opracowanie bispecyficznego fragmentu przeciwciała do symultanicznego zwalczania nowotworu i rekrutacji komórek układu immunologicznego (FAZA II).
Program: Programu Fundusze Europejskie dla Nowoczesnej Gospodarki 2021–2027 (FENG) w ramach działania 01.01 Ścieżki SMART – moduł B+R Programu FENG.
Wartość: 5 848 000,00 PLN
Wkład Funduszy Europejskich: 2 924 000,00 PLN
Start: 1 styczeń 2024
Koniec: 15 listopada 2025
