ZAŁOŻENIA
W projekcie PB001 Pure Biologics planuje opracowanie rekombinowanego bispecyficznego przeciwciała monoklonalnego jako potencjalnego kandydata terapeutycznego w immunoterapii raka jelita grubego. Przeciwciało będzie jednocześnie skierowane na limfocyty cytotoksyczne, jak i na antygen na powierzchni guza (komórki nowotworowej). Kluczowe aspekty projektu obejmują wybrane cele i ich zróżnicowaną ekspresję w stanie choroby. Uwypukla to nowatorski, wcześniej nie stosowany mechanizm działania, polegający na jednoczesnym zaangażowaniu i aktywacji komórek cytotoksycznych.
OPIS
Terapie hamujące immunologiczne punkty kontrolne są bardzo atrakcyjne przy opracowywaniu nowych leków. Nasza Spółka zidentyfikowała dwa obiecujące cele molekularne: dla jednego z nich nadekspresja w komórkach nowotworowych jest znaczna, natomiast w zdrowych znikoma; drugi prezentowany jest na wybranych populacjach limfocytów T-immunologicznych komórek obronnych. Celem działania zamierzonego leku będzie aktywacja komórek odpornościowych, normalnie nie zaangażowanych w zwalczanie nowotworu.
Aby miała miejsce odpowiedź immunologiczna przeciwko komórce nowotworowej, muszą być spełnione dwa warunki: rozpoznanie komórek nowotworowych przez limfocyty T i aktywacja limfocytów. Zidentyfikowano różne receptory i ligandy regulujące ścieżkę angażowania limfocytów T poprzez ich stymulację i/lub hamowanie. Cząsteczki te nazywane są immunologicznymi punktami kontrolnymi, a ich regulacja jest jedną z najbardziej obiecujących terapii przeciwnowotworowych przyszłości. Spodziewamy się, że nasze nowe bispecyficzne przeciwciało typu first-in-class będzie synergicznie sterować połączeniem lub zaangażowaniem czynników, które:
– odwracają wyczerpanie komórek T i aktywują limfocyty w środowisku nowotworu,
– kierują leukocyty (limfoidalne lub szpikowe) do atakowania komórek nowotworowych.
Aby przetestować te hipotezy, zostanie przeprowadzona seria eksperymentów in vitro charakteryzujących biologiczne mechanizmy działania w hodowli komórkowej. Po pomyślnym zademonstrowaniu skuteczności w systemach in vitro, zostaną przeprowadzone badania in vivo. W ramach testów zbadany zostanie profil toksykologiczny, dobrane zostaną dawki terapeutyczne oraz skuteczność bispecyficznych przeciwciał. Do testów zostaną wykorzystane humanizowane myszy, wykazujące ekspresję wybranych antygenów. Finalnym etapem projektu będzie badanie kliniczne wczesnej fazy u pacjentów z nowotworem jelita grubego i odbytu.
POSTĘPY PROJEKTU
Projekt zakończony. W 2023 roku w projekcie PB001 kontynuowano prace nad zidentyfikowanym wcześniej unikalnym przeciwciałem anty-TIM3, a także na walidacji przewag formatu bispecyficznego TIM3xTAA in vivo.
Badanie na modelu ludzkiego nowotworu w myszach humanizowanych zostało przeprowadzone w czerwcu 2023, we współpracy z firmą GemPharmatech (Chiny). Miało ono na celu walidację formatu terapeutycznego TIM3xTAA poprzez porównanie jego aktywności przeciwnowotworowej z przeciwciałem monoklonalnym anty-TIM3, a także walidację aktywności uzyskanego unikalnego przeciwciała PB001.TM14 względem cząsteczek referencyjnych anty-TIM3, znajdujących się obecnie w rozwoju klinicznym: Sabatolimabu (Novartis) i Sym023 (Symphogen).
Badanie nie wykazało przewagi formatu bispecyficznego TIM3xTAA nad przeciwciałami monospecyficznymi anty-TIM3 w kontekście skuteczności terapeutycznej, co oznacza, że nie udało się uzyskać dowodu koncepcji dla projektu PB001. Wynik ten, razem z wcześniejszymi niepowodzeniami w selekcjach przeciwciała anty-TAA, które miało stanowić krytyczny komponent przeciwciała bispecyficznego, spowodował konieczność zakończenia prac nad cząsteczką bispecyficzną. Niemniej jednak, wyniki uzyskane dla przeciwciała PB001.TM14 były porównywalne do wyników cząsteczek referencyjnych (Sabatolimab, Sym023), co potwierdzało wcześniej uzyskane wyniki in vitro. Również wstępnie określony profil bezpieczeństwa badanej cząsteczki był porównywalny do przeciwciał obecnie testowanych w badaniach klinicznych, co jest wynikiem satysfakcjonującym z perspektywy dalszego rozwoju kandydata na lek. Dodatkowo, w badaniu włączona została dodatkowa grupa kontrolna, która miała na celu wstępną ewaluację terapii kombinowanej anty-TIM3 z chemioterapią, a tym samym ewaluację potencjalnie nowej koncepcji terapeutycznej z wykorzystaniem odkrytego przeciwciała. Pełna analiza wyników pozwoli na sformułowanie końcowych wniosków z przeprowadzonego badania in vivo oraz podjęcie decyzji o dalszym rozwoju przeciwciała PB001.TM14.
Przeprowadzona w trzecim kwartale 2023 analiza zasadności kontynuacji projektu wykazała brak potencjału terapeutycznego formatu TIM3xTAA, a tym samym brak możliwości spełnienia podstawowych celów projektu PB001 w okresie kwalifikowalności środków przyznanych przez NCBR. W konsekwencji, Spółka podjęła decyzję o zaprzestaniu rozwoju przeciwciała bispecyficznego TIM3xTAA, a następnie złożyła raport końcowy do NCBR. Zamknięcie projektu nastąpiło po zatwierdzeniu raportu.
Rezultatem projektu jest natomiast unikalne przeciwciało anty-TIM3, PB001.TM14, o właściwościach przeciwnowotworowych porównywalnych do przeciwciał konkurencyjnych oraz do którego Spółka posiada pełne prawa. Dodatkowo, przeciwciało PB001.TM14 ma potencjał do dalszego rozwoju terapeutycznego jako przeciwciało monoklonalne do terapii skojarzonej z blokerami receptora PD1.
W związku z zamknięciem projektu Spółka nie planuje dalszych prac badawczych w ramach projektu PB001. Obecnie trwa analiza możliwości komercjalizacji know-how i aktywów wypracowanych w trakcie projektu PB001, a także ocena zasadności zgłoszenia patentowego dla przeciwciała PB001.TM14.
INFORMACJE O PROJEKCIE
Tytuł: Rozwój leku opartego o bispecyficzne przeciwciało do immunoterapii przeciwnowotworowej
Program: Program Operacyjny Inteligentny Rozwój 2014-2020
Numer projektu: POIR.01.01.01-00-0947/17
Wartość: PLN 13 709 140,77
Wkład Funduszy Europejskich: PLN 10 967 312,61
Start: 1 lutego 2018
Koniec: 29 września 2023
